元狩二年（前121年）春，汉武帝任命霍去病为骠骑将军，率骑兵一万出陇西，进击匈奴右贤王部。他6天连破匈奴五个王国。接着越过焉支山一千多里，与匈奴鏖战于皋兰山下，歼敌近9000人，杀匈奴卢候王和折兰王，俘虏浑邪王子及相国、都尉多人。同年夏，霍去病再率精骑数万出北地郡，越过居延海，在祁连山麓与匈奴鏖战，歼敌3万余人，俘虏匈奴王5人及王母、单于阏氏、王子、相国、将军等120多人，降服匈奴浑邪王及部众4万人，一切占领河西走廊。匈奴为此悲歌：“失我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我嫁妇无颜色。” 

　　元狩四年（前119年）春，汉武帝命卫青、霍去病各率骑兵5万辨别出定襄和代郡，深入漠北，寻歼匈奴主力。霍去病率军北进两千多里，越过离侯山，渡过弓闾河，与匈奴左贤王部接战，歼敌70400人，俘虏匈奴屯头王、韩王等3人及将军、相国、当户、都尉等83人，乘胜追杀至狼(wolf)居胥山（今蒙古境内），在狼居胥山举行了祭天封礼，在姑衍山举行了祭地禅礼，兵锋一向逼至瀚海（今贝加尔湖）。经此一战，“匈奴远遁，而漠南无王庭”。霍去病因功授大司马，威望超过了卫青，许多卫青部将纷纷转投霍去病。

　　元狩六年（前117年），霍去病在长安病逝，年仅23岁。汉武帝特命陪葬茂陵，把他的墓冢建成巍峨的祁连山形状，墓前陈列“马踏匈奴”等大型原雕石刻 ，以表彰他远征匈奴的丰功伟绩，并谥予他景桓侯的封号。出葬之日，命归降的匈奴将士身着黑衣黑甲，在长安至茂陵的道路两旁列成几十里军阵，为霍去病送葬。

    霍去病一生四次领兵出击匈奴，均大获全胜而回，消灭匈奴11万多人，降服匈奴4万余众，开河西、酒泉之地，消弭了匈奴对汉王朝的威胁。他作战勇猛，是一位军事天才，汉武帝曾劝他学习孙吴兵法，他回答说：“为将须随时运谋，何必定拘古法呢？”汉武帝为嘉奖他的军功给他制作了 豪华的宅第， 他却说：“匈奴不灭，无以家为也。”先人对霍去病备极推崇，李白《胡无人》诗云：“严风吹霜海草凋，筋干精坚胡马骄。汉家战士三十万，将军兼领霍嫖姚。流星白羽腰间插，剑花秋莲光出匣。天兵照雪下玉关，虏箭如沙射金甲。云龙风虎尽交回，太白入月敌可摧。敌可摧，旄头灭，履胡之肠涉胡血。悬胡青天空上，埋胡紫塞傍。胡无人，汉道昌。”